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Neuro-paludisme

Alain FISCH* et ***, Jacques BREUIL** et ***
Centre Hospitalier 94195 Villeneuve St-Georges cedex, France ;
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* Urgences Médecine Tropicale ; ** Laboratoire de Parasitologie, ***
Institut des Etudes Epidémiologiques et Prophylactiques (IDEEP).

Complication majeure de l’infestation à Plasmodium falciparum, le neuro-paludisme est responsable d’une très lourde mortalité, en particulier infantile, dans les pays impaludés.
Dans les pays industrialisés, la réactivité des voyageurs et du système de santé d’une part, les progrès de la réanimation spécialisée d’autre part, permettent de réduire la létalité. Mais le passage, parfois brutal, d’un accès simple à la forme maligne explique la légitime angoisse des praticiens urgentistes et infectiologues.

Les différents faciès épidémiologiques du paludisme

Le faciès épidémiologique du paludisme et de ses complications neurologiques est très différent chez les sujets vivant en zone d’endémicité et chez les voyageurs tropicaux de retour dans les pays industrialisés.

Dans les zones d’endémicité

En 2003, 76 pays ont officiellement rapporté à l’OMS l’existence d’une transmission palustre sur leur territoire. En 1990, ils étaient 107 (1). Mais cette diminution est essentiellement le fait de pays peu impaludés ; elle est peu sensible dans le bastion palustre africain subsaharien.
Dans cette zone, le neuro-paludisme a les caractéristiques suivantes (2) :

  • 1 à 12 cas pour 1 000 enfants et par an ;
  • le neuro-paludisme intervient pour 10 % des hospitalisations pédiatriques ;
  • létalité : 18,6 % : 3 000 enfants subsahariens en décèdent chaque jour (3) ;
Dans ces zones de forte transmission permanente, la mortalité est essentiellement infantile car :
  • le nouveau-né est relativement protégé par les anticorps maternels ;
  • les sujets plus âgés ont une prémunition naturelle, attestée par le fait qu’ils aient survécu aux premiers accès dans la prime enfance ; sauf dégradation de cette prémunition (maladie intercurrente, grossesse, etc.) ou arrêt d’entretien lié à une migration dans une zone indemne de paludisme (> 4 ans).

Environ 500 millions de cas de paludisme rapportés officiellement dans le monde en 2003 : en fait 2 milliards de personnes dans le monde sont exposées ; sans doute deux millions de décès annuels, essentiellement par neuro-paludisme (1).

Dans les pays indemnes de transmission palustre

Hormis le cas exceptionnel de transmission aéroportuaire, par transfusion ou accident d’exposition au sang (n = 3 de 20 - 01 à 2004) ou transplantation (n = 3, idem), le paludisme y est importé.
La France est la nation européenne (4) qui recense le plus de cas de paludisme importé : 6 500 à 7 000 cas annuels au cours de 4 dernières années. Royaume-Uni : 1 800-2 500 ; Allemagne : 900 ; Italie 850 ; Espagne, Pays-Bas, Suisse : 300 cas environ chacun ; États-Unis : 1 500 cas/an. La létalité est de l’ordre d’une vingtaine de décès annuels, soit 5,4 % des accès à P. falciparum et 12,6 % des accès graves (la majorité étant représentée par les neuro-paludismes).
Ces 20 cas annuels français sont liés avant tout à un retard au diagnostic et au traitement.
Dans l’immense majorité des cas, l’accès n’aurait pas dû se transformer en neuro-paludisme.

Une physiopathologie imparfaitement élucidée

De nombreux facteurs jouent certainement des rôles spécifiques mais intriqués dans la physiopathologie du neuro-paludisme, caractérisé par la séquestration d’érythrocytes parasités dans les microvaisceaux cérébraux et les troubles métaboliques et immunitaires qui en résultent.
Quelques éléments de pathogénie peuvent être distingués :

  • l’augmentation de perméabilité des capillaires cérébraux à l’origine de l’œdème ;
  • l’obstruction de la microcirculation locale, conséquence à la fois d’une moindre déformabilité et d’une forte adhésion des hématies parasitées à l’endothélium vasculaire (médiée par des protéines parasitaires), rendant compte d’un déficit d’apport de substrats métaboliques et peut-être des lésions ischémiques ;
  • l’importance, enfin, des facteurs génétiques et immunitaires liés à l’hôte. C’est ainsi qu’une réponse lymphocytaire de type TH2 a pu être associée à une évolution clinique péjorative, ou que de fortes concentrations en interleukines 6 + 10 ou en TNF-alpha ont été mises en évidence chez des enfants maliens ou ghanéens présentant une forme cérébrale du paludisme. Il a aussi été montré que le phénotype HLA B53 était corrélé à une moindre sensibilité aux formes sévères.

La physiopathologie du neuro-paludisme, très complexe, n’est pas entièrement élucidée et certains phénomènes, comme l’absence de relation évidente entre taux de parasitémie et risque cérébral, n’admettent pas encore d’explication complètement satisfaisante.

Absence de relation évidente entre taux de parasitémie et risque cérébral
Diagnostic sur une triade

La définition du neuro-paludisme n’est pas univoque, loin s’en faut, pour les raisons suivantes :

  • le neuro-paludisme est rare dans les pays qui ont des moyens diagnostiques sophistiqués, fréquent dans ceux qui n’en ont pas ;
  • le neuro-paludisme d’un touriste adulte est différent de celui de l’enfant autochtone.
  • l’OMS n’a défini le neuro-paludisme que dans le contexte sanitaire et épidémiologique local, souhaitant avant tout être pragmatique plutôt qu’analytique.

Est ainsi considéré comme un neuro-paludisme le syndrome regroupant :

  • coma : absence de réaction aux stimuli nociceptifs pendant plus d’une heure après la fin d’une crise comitiale généralisée ou après traitement adéquat d’une hypoglycémie ;
  • présence au frottis sanguin de formes asexuées de P. falciparum ;
  • absence d’autre étiologie évidente d’encéphalopathie.

Moyennant quoi, on doit procéder au traitement du neuro-paludisme.

Aspects cliniques habituels chez l’enfant (5)

Chez un enfant présentant anorexie, vomissements, fièvre et parfois toux. Depuis 1 à 3 jours, se constitue ensuite la triade caractéristique : coma, convulsions, signes de souffrance du tronc cérébral.

Le coma n’a rien de caractéristique. Sa profondeur est un élément pronostique majeur. Les convulsions (plus de 60 % des cas) s’accompagnent souvent d’hypoxie et d’hypercapnie (hypoventilation) et peuvent se compliquer de pneumopathies de déglutition. Elles sont souvent prolongées, répétées voire subintrantes aboutissant dans près de 30 % des cas à un état de mal épileptique. Elles constituent en soi une cause de décès, surtout bien sûr lorsque l’enfant est soigné dans un dispensaire de brousse. De physiopathologie mal connue, multifactorielle, il est sûr néanmoins, qu’elles ne sont pas d’origine hyperpyrétique, ni métabolique.
Il existe sans doute une part vasculaire, l’EEG montrant des ondes épileptiques dans les régions temporo-pariétales de systématisation artérielle, et très probablement une relation directe avec la séquestration des hématies parasitées. Les signes de souffrance du tronc cérébral sont souvent en rapport avec une hypertension intracrânienne. On retrouve fréquemment une anisocorie avec disparition du réflexe photo-moteur ; l’abolition des réflexes cornéen et oculo-encéphalique est de très mauvais pronostic. Peuvent être également constatés des troubles ventilatoires, une rigidité de décérébration et des anomalies du tonus et des réflexes ostéotendineux.

À cette triade, peut s’ajouter une rétinopathie palustre (60 % des cas au fond d’œil) : macula blanche (épargnant la fovéa), œdème papillaire et hémorragies rétiniennes multiples.
Chez un tiers des patients existe une hypoglycémie ; une acidose métabolique est constante, à des degrés très divers, de même que la déshydratation, elle-même responsable d’insuffisance rénale. La moitié des enfants ont une hyponatrémie, de cause inconnue. Une surinfection bactérienne survient dans 5 à 8 % des cas ; une leucocytémie de plus de 15 000 µl est de très mauvais pronostic.

Aspects cliniques habituels chez l’adulte (5)

Chez l’adulte, le neuro-paludisme s’intègre volontiers dans un tableau de défaillance multi-viscérale appelé accès pernicieux.
Le patient présente une fièvre (39 à 42°C) pendant quelques jours, une altération de l’état général, des céphalées, des douleurs diffuses et enfin un délire annonciateur du coma. Coma calme, sans particularité.
Les convulsions sont moins fréquentes que chez l’enfant. Les patients ont fréquemment des troubles de l’oculo-motricité, une rigidité extra-pyramidale, un trismus, et souvent des signes de décortication et de décérébration. L’œdème papillaire est rare, mais 15 % des patients présentent des hémorragies rétiniennes, qui sont de mauvais pronostic. Il n’y a pas de signes méningés, mais la ponction lombaire (PL) est bien sûr obligatoire.
Dans les cas d’évolution favorable, la sortie du coma sera lente. On a longtemps cru à tort que le neuro-paludisme de l’adulte « passait ou cassait » et, dans le premier cas, guérissait sans séquelle : les lésions de la substance blanche semblent réversibles, mais pas certaines lésions de la myéline, comme cela a été démontré par tomodensitométrie (6) et il faut rechercher systématiquement en postaccès la présence de troubles neurologiques « fins », cognitifs en particulier. Ceci sans compter bien sûr les séquelles éventuelles – rares – de complications : infarctus corticaux, thromboses veineuses, hématome sous-dural, liés à une hypercoagulabilité.
Les défaillances viscérales associées, menaçant en soi la vie du patient, sont :

  • oedème pulmonaire, détresse respiratoire aiguë ;
  • insuffisance rénale aiguë, dont seulement une partie est de nature fonctionnelle ;
  • acidose lactique ;
  • anémie, hémoglobinurie ;
  • ictère ;
  • divers et graves troubles de la coagulation ;
  • collapsus cardio-vasculaire.

Figure 2Figure 3

Figures 2 et 3. Suffusions hémorragiques.
(Collection Pr Ch.Lafaix)

Les complications de surinfection bactérienne sont fréquentes. La létalité chez l’adulte est mal établie, dépendant étroitement de l’environnement médical. On sait qu’elle est aggravée chez les femmes enceintes et les sujets porteurs de pathologies viscérales antérieures.
Poser formellement le diagnostic est relativement aisé chez le voyageur tropical, devant un frottis sanguin ou des tests antigéniques positifs ; chez l’autochtone, une telle positivité est, de moindre apport, compte tenu du très fréquent portage, parfois asymptomatique, de P. falciparum.

Figure 4

Figure 4. Hématies parasitées, séquestrées, dans les capillaires cérébraux.

Poser formellement le diagnostic est relativement aisé chez le voyageur tropical.

La réanimation et les antipaludiques, au premier plan de l’approche thérapeutique

L’issue fatale survenant le plus souvent dans les 24 premières heures suivant l’admission, les causes en étant principalement l’arrêt respiratoire ou cardiaque, il est légitime de procéder à une réanimation polyvalente d’extrême urgence et de manière prioritaire : contrôle de l’hypoxémie, de l’hypoglycémie, du choc, de l’acidose métabolique, des convulsions, de l’état hydro-électrolytique ; transfusion en cas d’anémie sévère.

Le traitement antipaludique ne connaît pas de consensus français, et encore moins mondial. Dans la plupart des services de réanimation spécialisée, la quinine IV avec dose de charge est indiquée, éventuellement associée à un macrolide et/ou une cycline qui permettent une potentialisation et un élargissement relatif du spectre de la quinine vis-à-vis de souches de sensibilité diminuée. Ce traitement sera associé à une intense perfusion de sérum glucosé, la quinine ayant en soi des propriétés hypoglycémiantes qui s’ajoutent dangereusement à l’hypoglycémie du neuro-paludisme ; on surveillera également étroitement l’intervalle QTc. La quinine est la seule drogue utilisable chez la femme enceinte.
Dans certains pays on utilise les dérivés de l’artémisinine, dont la rapidité d’action est la plus forte de tous les antipaludiques ; certaines études ont montré que ce traitement était associé à une moindre mortalité que la quinine. Ces substances ne sont pas disponibles en France. Après quelques essais cliniques, se sont révélés dangereux les traitements par stéroïdes, acide acétylsalicylique, bicarbonate de sodium, héparine, anticorps monoclonaux, TNF. Sont d’efficacité douteuse : dextran, desferroxamine, sérum hyperimmun. Le phénobarbital en dose préventive des crises (10 mg/kg) est inefficace : le traitement des convulsions se fera une fois celles-ci apparues, par diazépam habituellement.

L’exsanguino-transfusion doit être considérée comme expérimentale, dernier recours pour un patient qui va décéder malgré une réanimation optimale.

Figure 5

Figure 5. Infarctus corticaux : nodules corticaux hyperdenses (flèches) sur images pondérées en T2 (A et B), dont les centres apparaissent également faiblement hyperdenses sur les images pondérées en T1 sans contraste (C et D) et plus visibles après injection de produit de contraste (E et F). Enfant de 13 ans, d’origine camerounaise hospitalisée pour crises d’épilepsies et accès palustre.

Références

  1. Roll back malaria. www.rbm.who.int/
  2. Snow RW, Guerra CA, Noor AM et al. The global distribution of clinical episodes of Plasmodium falciparum malaria. Nature 2005 ; 434 : 214-7.
  3. UNICEF, Roll Back Malaria. Le paludisme : une cause majeure de mortalité infantile et de pauvreté en Afrique. UNICEF Ed. 2004.
  4. Legros F, Arnaud A, El Mimouni B et al. Paludisme d’importation en France métropolitaine : données épidémiologiques 20 - 01-2004. BEH 2006 ; 32 : 235-6.
  5. Idro R, Kenkins NE, Newton C. Pathogenesis, clinical features, and neurological outcome of cerebral malaria. Lancet Neurol 2005 ;12 : 827-40.
  6. Cordolani IS, Sarrazin JL, Fisch A et al. MR and cerebral malaria. Am J Neuroradiol 1998 ; 19 : 871-4.

Remerciements : à Mme MUTTI, IDEEP, pour l’aide protéiforme apportée à la rédaction de ce texte.

Fiche mise à jour le : 16/02/2009.

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