Fiches Maladies

Choléra et vaccination

Introduction

"L'Organisation Mondiale de la Santé dresse le bilan historique du choléra, de l'état endémique et épidémique actuel, des vaccins passés, présents et à venir"

Tout au long de l’histoire, Vibrio cholerae, bactérie très infectieuse transmise par l’eau, a provoqué des épidémies dévastatrices dans la plupart des régions du monde. La pandémie actuelle est due au biovar El Tor de V. cholerae, sérogroupe O1, et elle a commencé en 1961 en Asie du Sud-Est. Des flambées sont ensuite apparues dans de nombreux pays d’Asie, d’Afrique et d’Amérique du Sud. Depuis 1992, V. c holerae O139, nouveau sérogroupe plus virulent du biovar El Tor, s’est répandu dans une grande partie de l’Asie. Malgré la simplicité et la grande accessibilité du traitement par réhydratation orale, les jeunes enfants et les personnes âgées sont particulièrement sensibles à la déshydratation extrême provoquée par un choléra sévère. Le taux de létalité peut dépasser 20% dans les populations atteintes. On estime 120 000 le nombre des décès imputables chaque année dans le monde à cette maladie.

Bien que l’hygiène personnelle, la salubrité alimentaire et les systèmes d’assainissement soient les piliers de la lutte contre le choléra, il va être difficile d’obtenir à court terme des améliorations considérables à ce niveau dans la plupart des pays d’endémie. Parallèlement, il y a un besoin urgent d’ajouter des vaccins anticholériques efficaces aux outils dont dispose la santé publique pour la prévention de cette maladie. Le vaccin parentéral à base de V. cholerae O1 inactivé existe depuis plus de 40 ans. Son effet protecteur est modeste, de faible durée et il n’empêche pas la transmission de l’agent infectieux. L’OMS ne le recommande plus depuis de nombreuses années. De nouveaux vaccins anticholériques sont en cours de développement et 2 vaccins oraux sont déjà disponibles au niveau international. L’un d’eux (WC/rBS) se compose de germes entiers de V. cholerae O1 tués associés à une sous-unité B recombinante de toxine cholérique. Bien toléré, ce vaccin confère une protection élevée (85%-90%) pendant 6 mois après la deuxième administration chez tous les sujets vaccinés de > 2 ans. Le niveau de protection reste supérieur à 50% 3 ans après la vaccination lorsque celle-ci est pratiquée chez des sujets de > 5 ans. L’autre vaccin oral est vivant, atténué et fabriqué à partir d’une souche V. cholerae CVD103-HgR, obtenue par manipulation génétique. Une dose unique a conféré une bonne protection (60%-100%) chez des adultes américains volontaires lors d’une inoculation d’épreuve 3 mois plus tard. Ce vaccin est également bien toléré et immunogène chez le nourrisson, dès l’âge de 3 mois. Néanmoins, on n’a pas encore établi qu’il pouvait protéger les populations vivant en zone d’endémie. Toutefois, aucun de ces vaccins n’a donné de protection durable chez les enfants de < 2 ans. Bien qu’il existe désormais des vaccins candidats anti-O139, leur efficacité n’ pas encore été documentée.

Considérations générales

Considérations de santé publique

Tout au long de l’histoire, des épidémies dévastatrices de choléra ont provoqué des millions de cas et des centaines de milliers de décès. On connaît au total 7 pandémies de choléra. La dernière en date, qui se poursuit toujours, a commencé en Indonésie en 1961.Elle a atteint le continent africain dans les années 70 et l’Amérique du Sud en 1991. En 1994, on avait notifié plus d’un million de cas et près de 10 000 morts pour l’ensemble des Amériques. En partie à cause des difficultés de la surveillance, mais également par crainte des conséquences économiques et sociologiques, il est probable qu’il y a une sous-notification importante de la morbidité et la mortalité imputables à V. cholerae. On estime que le choléra provoque 120 000 morts chaque année dans le monde. Avec un traitement adéquat, le taux de létalité ne devrait pas dépasser 1%, mais l’on a parfois signalé des taux atteignant 40%. En 1996 et 1997, l’épidémie aux Amériques semblait être sur le déclin, mais les chiffres cumulés de 1998 ont montré une nouvelle augmentation, notamment au Pérou où l’incidence est passée de 3 500 à 41 700. En 1999, l’incidence notifiée en Amérique du Sud a diminué de 86%. Au niveau mondial, le nombre des cas notifiés a augmenté de 1997 à 1998, passant de moins de 140 000 à plus de 290 000.

En 1999, l’incidence mondiale était d’environ 254 000, le nombre des cas en Afrique représentant à lui seul 81% de ce total. Cette même année, le taux de létalité atteignait 4,2% en Afrique, ce qui représente 95% des décès dus au choléra dans le monde. En 2000, de multiples flambées ont été signalées dans les populations habitant diverses îles de l’Océanie. Avec la poursuite de la pandémie, le nombre des pays atteints ne cesse d’augmenter.

L’être humain est le seul hôte naturel connu de V. cholerae ; la maladie se propage par a contamination fécale de l’eau et des aliments. Ainsi, l’endémicité et l’épidémicité du choléra sont étroitement liées à l’insuffisance de l’assainissement. On pense que la transmission d’une personne à l’autre est un phénomène rare. Bien que la réhydratation orale puisse sauver la vie des sujets atteints, elle n’a aucun effet sur l’évolution de la maladie ni sur la dissémination de l’infection.

Le choléra peut avoir des conséquences économiques importantes : diminution de la production, des exportations de nourriture ou du tourisme. On estime qu’au Pérou, l’épidémie du début des années 90 a entraîné des pertes se montant à plusieurs centaines de millions de dollars pour une seule année. De telles répercussions contribuent à la sous-notification courante des cas de choléra.

L’agent pathogène et la maladie

V. cholerae est un bacille à Gram négatif, véhiculé par l’eau et doté d’une ciliature polaire monotriche. Le sérogroupage repose sur les polysaccharides de l’antigène somatique (O). Les épidémies ont presque toujours été dues à des V. cholerae de sérogroupe O1 exclusivement. Trois sérotypes (Ogawa, Inaba et Hikojima) et 2 biovars de V. cholerae (classique et El Tor) ont été décrits. Le biovar El Tor, isolé à l’origine comme une souche non virulente en 1905, a évolué vers une plus grande virulence et il est responsable de la pandémie actuelle. En 1992, un nouveau sérogroupe, dérivant génétiquement du biovar El Tor, est apparu au Bangladesh et a provoqué une épidémie explosive. Il s’est maintenant propagé dans une grande partie de l’Asie et on le nomme V. cholerae O139 « Bengal ».

V. cholerae est un micro-organisme non invasif qui colonise l’épithélium intestinal après pénétration de la couche muqueuse. Il agit sur l’intestin grêle au moyen de la toxine cholérique (CT) qu’il sécrète et qui se compose de 5 sous-unités B se fixant sur les récepteurs et entourant une sous-unité A catalytique. Son action toxique dépend d’un récepteur spécifique, le monosialosyl ganglioside GM 1 . La fixation de la CT accroît la concentration intestinale en AMPc par l’activation de l’adényl-cyclase et aboutit à la sécrétion de chlorures et de bicarbonates dans l’intestin grêle. En conséquence, l’eau est aspirée des espaces intravasculaires et interstitiels de l’organisme et passe rapidement dans la lumière du tube digestif.

Dans la majorité des cas, le choléra se caractérise par une diarrhée aiguë, aqueuse et profuse, durant 1 à quelques journées. Dans ses manifestations extrêmes, il est l’une des maladies infectieuses les plus rapidement mortelles que l’on connaisse. En 3-4 heures après l’apparition des symptômes, une personne auparavant en bonne santé peut présenter une hypotension et mourir dans les 6-8 heures. Plus couramment, les cas mortels évoluent vers le choc en 6-12 heures, la mort survenant entre 18 heures et plusieurs jours plus tard. On sait que le groupe sanguin O s’associe à une plus grande vulnérabilité aux formes graves du choléra.

On pose généralement le diagnostic en isolant l’agent causal à partir des selles des personnes infectées. La confirmation s’obtient à l’aide d’épreuves d’agglutination avec des antisérums spécifiques.

La déshydratation légère à modérée se traite à l’aide d’une simple solution de réhydratation orale contenant des sels et du glucose.

Les cas graves requièrent une réhydratation énergique par voie intraveineuse. L’OMS recommande en outre de n’utiliser les antibiotiques que si les malades présentent des signes de déshydratation sévère. Il convient d’évaluer autant que possible la sensibilité de V. cholerae aux antibiotiques. Ceux-ci ne sont pas indiqués dans le traitement des cas bénins à modérément graves, ni en prophylaxie de masse. L’utilisation intempestive de ces médicaments a entraîné l’apparition de souches multirésistantes, parmi lesquelles certaines sont extrêmement virulentes.

Réponse immunitaire protectrice

L’immunité protectrice contre le choléra repose principalement, sinon exclusivement, sur les anticorps produits localement dans la muqueuse intestinale et sécrétés à sa surface. Ces anticorps sont dirigés contre certains éléments bactériens, dont CT, et jouent leur rôle protecteur en inhibant la colonisation et la multiplication bactériennes, ainsi qu’en bloquant l’action de la toxine. On a trouvé dans la lumière de l’intestin des IgA, IgG et IgM contre les antigènes cholériques, bien qu’en terme d’immunité intestinale protectrice,les anticorps IgA soient les plus importants.

Les anticorps antitoxiques dans l’intestin sont spécifiques de la sous-unité B de CT et empêchent les manifestations cliniques par un blocage indépendant du complément au niveau de la fixation de la toxine aux récepteurs gangliosides GM 1 épithéliaux. De plus, l’inhibition de la croissance pourrait résulter de la fixation des anticorps sur les bactéries et de leur interférence avec sa mobilité ou avec des processus spécifiques d’adhérence à l’épithélium.

On trouve dans le sérum des sujets vaccinés ou des patients en voie de rétablissement des anticorps dirigés contre plusieurs antigènes de V. cholerae, notamment les antigènes somatiques O. Les anticorps spécifiques du groupe O en particulier montrent une activité vibriocide dépendante du complément. Atteignant un pic 8-10 jours après l’apparition des symptômes cliniques, la concentration en anticorps anti-O diminue ensuite pour revenir à la valeur de base entre 2 et 7 mois plus tard. Bien qu’elle n’ait pas une action protectrice directe, la réaction vibriocide du sérum est en corrélation avec la résistance à l’infection.

A la suite de l’infection naturelle, la réaction systémique précoce aux antigènes somatiques fait appel aux IgM. Des épreuves virulentes ultérieures, par des antigènes naturels ou vaccinaux, tendent à induire un passage aux IgG. Les anticorps anti-CT dans la circulation confèrent également une protection de courte durée, mais pas aux concentrations relativement faibles induites par l’infection naturelle. L’addition de la sous-unité B de CT à un vaccin oral stimule la formation dans la muqueuse d’IgA intestinales antitoxiniques et contribue à assurer une protection pouvant se prolonger pendant 9 mois. Elle permet également une protection croisée de courte durée (3 mois) contre les diarrhées provoquées par Escherichia coli entérotoxinogène (ETEC) qui produit une toxine thermolabile ressemblant à CT du point de vue antigénique et pharmacologique. Il n’y a pas de protection contre les souches d’ETEC qui ne produisent que des entérotoxines thermostables.

Raison d’être de la vaccination

On attribue au choléra au moins 120 000 décès par an. Alors que, dans le cadre d’une lutte efficace, l’objectif doit être de ramener le taux de létalité en dessous de 1%, la moyenne mondiale s’est située en 1997 à 4,3% et l’on a enregistré des chiffres supérieurs à 20% dans quelques pays d’Afrique. De 1997 à 1998, le nombre total des cas notifiés à l’OMS a doublé et atteint plus de 290 000, principalement à cause de l’accroissement de l’activité épidémique dans certaines régions d’Afrique et au Pérou. Le nombre de cas reste élevé à l’échelle mondiale. Apparemment, la nouvelle souche de V. cholerae, désignée sous le nom de O139 "Bengal", a la même aptitude que le sérogroupe O1 à la survie dans l’eau. Pour l’instant, elle se limite encore à certains pays de l’Asie du Sud et du Sud-Est.

Les conflits et les troubles politiques, les modifications climatiques et les catastrophes naturelles, l’accroissement des migrations et l’entassement de populations nombreuses dans de mauvaises conditions sanitaires ont toujours favorisé la propagation d’épidémies comme le choléra. Malheureusement, ces situations continuent de prévaloir dans de nombreuses régions du monde. D’un autre côté, la pandémie actuelle montre depuis 40 ans que, dans les régions où les conditions d’hygiène ne sont pas satisfaisantes, le choléra peut se propager rapidement, même sans catastrophes d’origine naturelle ou humaine. L’endémie de choléra s’installe dans un nombre croissant de zones géographiques, démontrant l’échec des infrastructures socio-économiques et les difficultés à mettre en œuvre les mesures de lutte. Depuis 1991, près de 120 pays ont notifié des cas indigènes ; près de la moitié d’entre eux en ont notifié pour au moins 5 des 8 dernières années.

Vaccins candidats anticholériques

Vaccin parentéral

Jusqu’à une époque récente, les seuls vaccins disponibles étaient fabriqués à partir de germes entiers de V. cholerae inactivés par le phénol. Deux doses étaient administrées à 2 semaines d’intervalle. Malheureusement, la protection conférée par ces vaccins contre la déshydratation sévère n’est que d’environ 50% et sa durée ne dépasse guère 6 mois. De plus ils n’empêchent pas la transmission de l’agent infectieux.

Comme, d’une part, les normes de l’OMS pour la production et le contrôle des vaccins anticholériques parentéraux à base de germes entiers pourraient ne plus être de mise pour la production et le contrôle de la nouvelle génération de vaccins et que, d’autre part, ce vaccin n’est plus recommandé pour une utilisation générale en santé publique, bien que certains pays continuent à le produire, le Comité OMS d’experts de la standardisation biologique a décidé d’abroger ces normes en 1999. Il n’y a pas actuellement de méthode acceptée au niveau international pour mesurer l’activité des nouveaux vaccins et garantir qu’ils suscitent bien une immunité protectrice dans la population ciblée.

Vaccins oraux

Le vaccin WC/rBS inactivé

Un vaccin constitué de germes entiers tués de V. cholerae O1 associés à une sous-unité B recombinante de la toxine cholérique (WC/rBS) a été commercialisé depuis le début des années 90. Administré oralement en suivant un protocole de 2 doses, ce vaccin a fait la preuve de son innocuité, même chez des femmes enceintes ou pendant l’allaitement. Au cours d’un essai sur le terrain au Bangladesh, l’administration de 3 doses a conféré une protection de 85% et 50% dans tous les groupes d’âge, même chez l’enfant de < 5 ans, lors des évaluations réalisées 6 mois et 3 ans plus tard respectivement. Chez l’enfant entre 2 et 5 ans, la protection diminue rapidement après les 6 premiers mois de suivi et disparaît complètement au cours de la troisième année suivant la vaccination. Dans un essai plus récent sur le terrain au Pérou sur des recrues de l’armée, 2 doses administrées à 1-2 semaines d’intervalle ont induit une protection initiale pour 86% des sujets vaccinés. Il est important de noter que, dans ce cas, ces résultats ont été obtenus chez des individus jamais exposés à la maladie auparavant et appartenant presque exclusivement au groupe sanguin O. En moyenne, la protection conférée par le vaccin pendant au moins 3 ans se situe entre 50% et 60%. En fonction des études dose-réponse, la posologie recommandée est actuellement de 2 doses administrées à 10-14 jours d’intervalle.

Au cours des 3 mois suivant la vaccination, WC/rBS a une efficacité d’environ 60% contre E. coli entérotoxinogène (ETEC) et, en 1995, on a inclus cet agent pathogène dans ses indications. Aucune donnée n’est disponible sur la vaccination simultanée par WC/rBS et d’autres vaccins. Cependant, il n’y a en théorie aucun risque interdisant une administration simultanée.

De légers troubles gastro-intestinaux occasionnels sont les seuls effets indésirables qu’on ait rapportés. Mis à part une éventuelle hypersensibilité à l’un des composants, ce vaccin n’a donc aucune contreindication. Il est bien toléré chez les personnes séropositives pour le VIH.

WC/rBS est actuellement homologué en Argentine, Guatemala, El Salvador, Estonie, Honduras, Madagascar, Nicaragua, Norvège, Pérou et Suède. Grâce à des transferts de technologie, une version simplifiée du vaccin à germes entiers tués (sans la sous-unité B) a été localement produite, testée et homologuée au Viet Nam. L’administration orale de 2 doses a donné une protection de 66% au cours d’une flambée locale de choléra survenue 8-10 mois après la vaccination. Il est important de noter que l’efficacité protectrice a été de 68% pour les enfants âgés de 1-5 ans au cours de cette même flambée. Dans une région d’endémie du Viet Nam, on teste depuis 1997 un vaccin bivalent de deuxième génération, renfermant le sérogroupe O139 en plus du groupe O1, dans le cadre d’un essai d’efficacité de grande ampleur, randomisé, contre placebo et en double aveugle.

Le vaccin CVD 103-HgR vivant atténué

On dispose depuis 1994 d’un vaccin anticholérique oral vivant atténué, renfermant la souche classique V. cholerae CVD 103-HgR obtenue par manipulation génétique. Des essais complets dans un certain nombre de pays d’Afrique, d’Amérique latine et d’Asie ont établi l’innocuité et l’immunogénicité d’une dose unique, même chez des sujets infectés par le VIH. Les épreuves virulentes effectuées sur des volontaires ont démontré que l’effet protecteur s’exerçait dès le septième jour après la vaccination. Ce vaccin confère un niveau élevé de protection (>90%) contre le choléra modéré à sévère induit lors d’épreuves virulentes avec les biovars El Tor ou classique de V. cholerae O1. L’effet protecteur général contre le choléra El Tor, quelle qu’en soit la gravité (donc en incluant les cas bénins) est de 80%.

Comme pour le vaccin WC/rBS, on a obtenu chez les sujets du groupe sanguin O le même taux de séroconversion que pour les autres sujets vaccinés. Cependant, dans certains essais cliniques du CVD 103-HgR, la moyenne géométrique du titre obtenu chez les sujets du groupe O était significativement plus élevée que pour les autres. La protection dure au moins 6 mois, mais on ne dispose pas pour l’instant de données pour une période plus longue.

Dans un essai randomisé contre placebo sur le terrain en Indonésie, une dose unique de CVD 103-HgR a conféré une protection de 60% au cours des 6 mois suivant la vaccination, mais de 24% seulement pour la première année. Le nombre très faible de cas observés au cours de la première année (en comparaison du nombre attendu dans la zone de l’essai) rend imprécise l’estimation de la protection. L’administration d’une dose unique de CVD 103-HgR n’a pas conféré de protection significative à long terme au cours des 4 années d’observation.

On n’a pas encore établi si ce vaccin conférait une protection aux enfants de < 2 ans, bien qu’il ait été démontré qu’il est bien toléré et immunogène chez les nourrissons dès l’âge de 3 mois. Comme pour le vaccin WC/rBS, on ne s’attend pas à ce que le CVD 103-HgR assure une protection contre V. cholerae O139.

On n’a pas observé d’interférence entre le CVD 103-HgR et le vaccin vivant oral Ty21a contre la typhoïde lorsque les deux ont été administrés en association.

Mis à part des diarrhées passagères bénignes chez environ 2% des sujets vaccinés et quelques cas de nausées et de crampes abdominales, aucun effet indésirable n’a été signalé. Il n’y a pas de contre-indications à l’utilisation du vaccin CVD 103-HgR, sauf hypersensibilité éventuelle à l’un des composants.

Comme aucune étude contrôlée n’a encore été réalisée sur les femmes enceintes, on ne doit les vacciner avec le CVD 103-HgR que si elles courent un risque élevé de contracter le choléra et si l’on ne dispose pas de traitements ou du vaccin anticholérique inactivé.

Le vaccin est actuellement homologué en Argentine, Canada, Colombie, Finlande, Guatemala, Pérou, Philippines, Sri Lanka, Suisse et Venezuela.

Position de l’OMS sur les vaccins anticholériques

Les deux vaccins, WC/rBS et CVD 103-HgR, ont fait la preuve de leur innocuité et de l’absence d’effets indésirables importants. Comparés à l’ancien vaccin parentéral, ils assurent une protection meilleure et plus longue contre le choléra. Toutefois, l’insuffisance de la protection chez l’enfant de < 2 ans exclut leur utilisation dans les programmes nationaux de vaccination infantile.

La protection des populations à risque dans les zones d’endémie constitue la principale indication de la vaccination anticholérique.

Pour des raisons de coût et d’efficacité, elle ne sera envisagée que dans un cadre préventif et non en réaction à l’apparition d’une flambée épidémique pour tenter de la maîtriser. Elle devra s’accompagner en outre des autres mesures de prévention et de lutte préconisées actuellement par l’OMS. Il convient de vacciner les populations à haut risque en situation d’urgence, comme les réfugiés placés dans des camps plus ou moins organisés ou les habitants des bidonvilles.

Il convient de procéder à des études d’intervention pour établir le rôle que la vaccination anticholérique peut jouer dans les programmes de lutte.

En raison de sa faible efficacité et de la brièveté de la protection conférée, l’usage de l’ancien vaccin parentéral n’est pas recommandé.

Parmi les vaccins anticholériques de nouvelle génération, seul le vaccin WC/rBS a donné une preuve convaincante de sa capacité à assurer une protection sur le terrain. C’est ce vaccin qui sera donc envisagé pour les populations que l’on estime exposées à un risque imminent d’épidémie de choléra. Néanmoins, il y a des cas où les perturbations entraînées par ces épidémies rendent difficile la mise en place de la logistique nécessaire pour administrer 2 doses à plus de 1 semaine d’intervalle. On pourra alors recommander l’utilisation du CVD 103-HgR lorsque celui-ci aura fait la preuve de son efficacité en zone d’endémie.

Pour les voyageurs se rendant dans des régions à haut risque, on peut aussi bien recommander le WC/rBS que le CVD 103-HgR. Lorsqu’il est important de protéger rapidement le sujet, on préférera le vaccin CVD 103-HgR dans la mesure où la protection est déjà acquise 7 jours après l’administration d’une seule dose. La vaccination par le WC/rBS requiert en effet 2 doses séparées par un intervalle d’au moins 1 semaine et le sujet n’est protégé que 1 semaine après l’administration de la deuxième dose.

Les vaccins anticholériques actuellement disponibles représentent des progrès encourageants, mais de nouvelles améliorations sont indispensables pour assure une protection contre la gamme complète des souches épidémiques de V. cholerae pour ceux qui en ont le plus besoin.

Tous droits réservés pour tous pays.